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    糖尿病
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    产品名称:西格列汀
    产品描述

    【药品名称】
     通用名:西格列汀
     英文名:Sitagliptin
     商品名:佳糖维/Januvia
     CAS:486460-32-6

     结构式:

    【剂型/规格】片剂: 25mg、50mg、100mg
    【适用症】用于治疗2型糖尿病
    【用法用量】本品单药或与二甲双胍联合治疗的推荐剂量为100 mg,每日一次。本品可与或不与食物同服。
    【药理机制】
    西格列汀是二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂,在2 型糖尿病患者中可通过增加活性肠促胰岛激素的水平而改善血糖控制。肠促胰岛激素包括胰高糖素样多肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP),由肠道全天释放,并且在进餐后水平升高。肠促胰岛激素是参与葡萄糖内环境稳态生理学调控的内源性系统的一部分。当血糖浓度正常或升高时,GLP-1和GIP 可通过涉及环磷腺苷的细胞内信号途径增加胰腺β 细胞合成并释放胰岛素。在2 型糖尿病动物模型中,GLP-1 或DPP-4 抑制剂治疗可以改善胰腺β 细胞对葡萄糖的反应性并促进胰岛素的生物合成与释放。随着胰岛素水平的升高,组织对葡萄糖的摄取作用增加。此外,GLP-1 还可以抑制胰腺α 细胞分泌胰高糖素。胰高糖素浓度的降低和胰岛素水平的升高可降低肝葡萄糖生成,从而降低血糖水平。GLP-1 和GIP 的作用具有葡萄糖依赖性,当血糖浓度较低时,GLP-1 不会促进胰岛素释放,也不会抑制胰高糖素分泌。当葡萄糖水平高于正常浓度时,GLP-1 和GIP 促进胰岛素释放的作用增强。此外,GLP-1 不会损伤机体对低血糖的正常胰高糖素释放反应。GLP-1 和GIP 的活性受到DPP-4 酶的限制,后者可以快速水解肠促胰岛激素,产生非活性产物。西格列汀能够防止DPP-4 水解肠促胰岛激素,从而增加活性形式的GLP-1 和GIP 的血浆浓度。通过增加活性肠促胰岛激素水平,西格列汀能够以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高糖素水平。对于存在高血糖症的2 型糖尿病患者,胰岛素和胰高糖素水平发生的上述变化可降低糖化血红蛋白A1c(HbA1c)并降低空腹血糖和餐后血糖水平。西格列汀的葡萄糖依赖性作用机制与磺酰脲类药物的作用机制不同,即使在葡萄糖水平较低时,磺酰脲类药物也可增加胰岛素分泌,从而在2 型糖尿病患者和正常受试者人体中导致低血糖。西格列汀是一种有效和高度选择性的DPP-4 酶抑制剂,在治疗浓度下不会抑制与DPP-4 密切相关的DPP-8 或DPP-9。
    【上市情况】默克原研,2006年10月17日在美国上市,后又陆续在欧洲各国上市,是第一个上市的DPP-4抑制剂。2009年在我国上市。2007年4月和2012年2月,FDA又批准了盐酸二甲双胍/磷酸西格列汀片以及缓释片。
    【申报类别】3+6
    【化合物专利】ZL02813558,已授权,2022-7-5到期。
    【市场前景】
      我国是糖尿病大国,根据最新研究结果显示,我国18岁及以上成人样本中,糖尿病估测患病率为11.6%,约1.139亿人。中国成年人群中糖尿病前期(IGT)患病率为50.1%,即有一半的人是糖尿病的后备军。这一数字是非常惊人的,预示着我国糖尿病形势非常之严峻。庞大的患病人群必然导致庞大的市场,据IMS统计,2012年全球糖尿病市场规模突破400亿美元,达424亿美元,增长率8.2%,在全球药品市场中排第四位。糖尿病药物市场规模2005-2011年复合增长率达12.98%,糖尿病市场已经成为全球药物市场的必争之地。我国糖尿病用药市场在2007年实现爆炸性增长,从2006年市场规模61.95亿元,直接冲刺到74.95亿元的规模,增幅达到20.98%,之后又放缓脚步,2005年-2011年复合增长率为15.75%。2012年受吡格列酮、罗格列酮使用有限的影响,我国糖尿病用药的临床销售有所放缓,市场规模150.6亿元。2013年略有回增,但增幅不大,市场规模173.77亿元。
      DPP-4抑制剂是近年来国内外研发的热点,国外已经上市的就已经有7个,国内还有多个自主研发的1.1类新药已经获得临床批件。第一个上市的DPP-4抑制剂为西格列汀,目前销售规模已达40亿美元,预计到2018年其销售额有望达到78亿美元。
      西格列汀与DPP-4内源性底物(靶蛋白)结构非常相近。作用时仅与酶的活性部位相结合,对DPP-4的总体形状、结构和非酶功能影响很小,同时对DPP-4(CD26)的免疫学性质没有影响,不抑制其它二肽基肽酶的活性。所以是一个高选择性和高亲和性的抑制剂。
      DPP从1-9有很多亚型,西格列汀对其他亚型没有影响,只对DPP-4有作用,所以有特别高的特异性。
      和其他DPP-4抑制剂进行对比,首先是药效学特性。西格列汀与维格列汀和沙格列汀相比,抑制作用大致相近,但还是有一定区别。西格列汀对DPP-4的抑制作用为97%,维格列汀和沙格列汀分别为95%和80%。三者分别作用后,在DPP-4的IC50的浓度上分别为9.96±1.03nM,5.28±1.04nM和3.37±0.90nM。但在对DPP-8和DPP-9的作用方面,三者存在很大差异。药效学的统计表明,使用西格列汀、维格列汀和沙格列汀后, DPP-8 的IC50 的浓度分别为26800±3000nM,1112±50nM和244±8nM,DPP-9的IC50的浓度分别为48500±5700nM,66.2±7.3nM和104±7nM。这些结果表明,维格列汀和沙格列汀对DPP-8和DPP-9可能都有相当程度的抑制作用。
      对DPP-8和DPP-9的抑制会带来一些问题。例如,T细胞会减少增殖。2周的大鼠研究表明,会导致大鼠脱毛、血小板减少、贫血、脾肿大甚至死亡的现象增多。在急性狗毒性研究中,抑制导致了狗的血性腹泻。西格列汀特异性非常强,只对DPP-4抑制,因而不会产生上述的那些副作用。
      在药代动力学方面,西格列汀最显著的特点是半衰期长。西格列汀为12.4h,维格列汀为2-3h,沙格列汀在母体中为2.5h,代谢物中为3.1h。在代谢方面,西格列汀只有16%被代谢,维格列汀有69%被代谢为无活性产物,沙格列汀经肝脏代谢为有活性的产物。这二方面的差异可能导致了三者之间显著的差别。
      首先是使用范围的差异。在肾功能不全的患者中,三种DPP-4抑制剂均被美国和欧盟批准用于轻度患者(CrCl≥50ml/min)。中度患者(30≤CrCl<50ml/min)中,西格列汀在欧盟不推荐使用,美国半量使用;维格列汀都不推荐使用;沙格列汀在欧盟不推荐使用,美国半量使用。重度/ESRD患者(CrCl<30ml/min)中,西格列汀在欧盟不推荐使用,美国1/4剂量使用;维格列汀都不推荐使用;沙格列汀在欧盟不推荐使用,在美国半量使用。
      在肝功能不全的患者中,轻度/中度的患者,西格列汀同时被欧盟和美国批准使用,维格列汀都不批准使用,沙格列汀同时被批准使用,但中度患者慎用;在重度患者中,三者都没被批准使用。
      其次,半衰期的长短在控制血糖的平稳和给药时间上可能也意义重大。在健康受试者中进行的单次给药研究(n=6)中,西格列汀100mg能在半小时内迅速起到最高97%的抑制DPP-4作用,并基本平稳地保持抑制作用长达24小时;在2型糖尿病患者中进行的单次给药试验(n=16)表明,维格列汀100mg同样能迅速起效,但在12小时后抑制作用开始明显下降,到24小时后,抑制作用只有原来的约一半;沙格列汀2.5mg的起效时间较长,基本要在2小时后达到药效的高点,在20小时后药效明显下降到50%多。相比而言,西格列汀抑制DPP-4的作用要强得多。
      上述三种药物之间的差异可能导致疗效上的不同。根据中国SFDA批准说明书数据对比,在降低HbA1c的能力上,西格列汀对亚洲人最敏感,最强效。在单药使用时,西格列汀100mg能降1.0%,维格列汀50mg的数据不详,沙格列汀5mg能降0.5%。如果联合二甲双胍使用,分别能降0.9%、0.5%和 0.4%。
    比较来看,西格列汀的优势还是很明显的,具有良好的PK/PD,有效性和安全性特点,为临床治疗的良好选择。

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