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    糖尿病
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    产品名称:曲格列汀
    产品描述

    【药品名称】
     通用名:曲格列汀
     结构式:Trelagliptin
     商品名:Zafatek
     CAS:865759-25-7
     结构式:

    【剂型/规格】片剂 50mg 100mg
    【适用症】2型糖尿病
    【用法用量】每周一次,每次100mg。
    【上市情况】日本武田公司原研,和Furiex Pharmaceuticals联合开发,武田公司于2014年3月11日在日本提交了新药申请,2015年3月26日获得批准。
    【申报类别】3+3
    【化合物专利】WO2005095381,已授权,2024-12-15过期。 
    【市场前景】
      糖尿病(diabetes)是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征,临床上以高血糖为主要特点,典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现,即“三多一少”症状,糖尿病(血糖)一旦控制不好会引发糖尿病并发症,导致肾、眼、足等部位的衰竭病变,且无法治愈。
      我国是糖尿病大国,根据最新研究结果显示,我国18岁及以上成人样本中,糖尿病估测患病率为11.6%,约1.139亿人。中国成年人群中糖尿病前期(IGT)患病率为50.1%,即有一半的人是糖尿病的后备军。这一数字是非常惊人的,预示着我国糖尿病形势非常之严峻。庞大的患病人群必然导致庞大的市场,据IMS统计,2012年全球糖尿病市场规模突破400亿美元,达424亿美元,增长率8.2%,在全球药品市场中排第四位。糖尿病药物市场规模2005-2011年复合增长率达12.98%,糖尿病市场已经成为全球药物市场的必争之地。我国糖尿病用药市场在2007年实现爆炸性增长,从2006年市场规模61.95亿元,直接冲刺到74.95亿元的规模,增幅达到20.98%,之后又放缓脚步,2005年-2011年复合增长率为15.75%。2012年受吡格列酮、罗格列酮使用有限的影响,我国糖尿病用药的临床销售有所放缓,市场规模150.6亿元。2013年略有回增,但增幅不大,市场规模173.77亿元。
      DPP-4抑制剂是近年来国内外研发的热点,国外已经上市的就已经有7个,国内还有多个自主研发的1.1类新药已经获得临床批件。第一个上市的DPP-4抑制剂为西格列汀,目前销售规模已达40亿美元,预计到2018年其销售额有望达到78亿美元。
      曲格列汀是具有嘧啶二酮结构的碱性化合物,对DPP-4具有长效抑制作用。该化合物的结构与阿格列汀相似,因此两者与DPP-4的结合方式也较为相似,化合物中吡咯烷上的氰基占领DPP-4中疏水性的S1口袋,两者通过非共价键结合。
      曲格列汀抑制DPP-4的活性较强,IC50=4nM;同时具有较强的专属性,对DPP家族其它亚型的IC50在100 000倍以上。DPP-4是蛋白酶家族的一员,但还有很多相似的亚型,如DPP-2、DPP-8以及DPP-9。研究表明,对DPP-8和DPP-9的抑制常与化合物的不良反应相关,如大鼠脱毛、血小板减少、贫血、脾肿大甚至死亡的现象增多;在急性狗毒性研究中,抑制导致了狗的血性腹泻。曲格列汀的特异性非常强,只对DPP-4抑制,因而避免了上述副作用的产生。
      此外,在临床前研究中,曲格列汀表现出了较好的药代动力学(PK)和药效学(PD)行为。在狗和猴模型中,曲格列汀的半衰期分别为4.8h和6.2h,口服曲格列汀7.0mg后24h,仍对血浆中80%以上的DPP-4表现出抑制作用。在Zucker fa/fa大鼠模型中,表现出了更优的葡萄糖耐受和餐后血浆胰岛素水平,可剂量依赖性地显著降低HbAc1水平。与默克公司开发的omarigliptin一样,曲格列汀每周仅需口服一次,大大提高了患者的依从性。
      比较来看,曲格列汀的优势还是很明显的,具有良好的PK/PD,有效性和安全性特点,临床治疗具有较好潜力。曲格列汀是日本武田开发的DPP-4抑制剂类药物,已于2014年3月11日向日本卫生劳动福利部提交了新药申请。由于其不同的治疗机理,此类药物具又传统药物不具备的各种优势。曲格列汀对DPP-4具有较强的抑制活性,治疗2型糖尿病疗效明显疗效明显;同时专属性强,极大程度地避免了潜在的副作用,对心血管系统的影响较小;具有较好的PK/PD,每周仅需口服一次,患者用药方便。
      曲格列汀潜力巨大,建议立项!

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